アテローム性プラーク（粥腫）は、血管内膜下にリポ蛋白（コレステロールの担体）が蓄積されて起き、血液の流れの遅い部位（低壁せん断応力部位）に好発するが、その詳しい仕組みについてはまだよくわかっていない。フラミンガム研究などをはじめとする各種疫学研究により、現在、悪玉コレステロール（低密度リポ蛋白LDL）の血中濃度が高い場合、耐糖能障害をふくむ糖尿病患者、高血圧患者、喫煙者などでは動脈硬化が進行しやすいことが証明されており、こういった危険因子をコントロールして発症予防をおこなうことが推奨されている。具体的には食生活の改善、運動、禁煙などが有効であり、生活習慣を是正した上での降圧薬、脂質降下薬（特にLDLコレステロール低下作用のあるスタチン系）、糖尿病治療薬も併用されうる。
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コレステロール低下療法については日本人における有効性を疑問視する研究結果もあれば有効性を支持する研究結果も出されている。これを支持する立場では、各種の海外研究と日本人における研究の比較研究（メタアナリシス)や、MEGA studyで虚血性心疾患の1次予防が認められたとして、日本動脈硬化学会による動脈硬化性疾患診療ガイドライン（2002年版）においても、危険因子の数に応じた患者カテゴリー分類と十分なコレステロール低下療法が推奨されているが、これに反対とする立場も存在し意見が対立したままである。
他にもエイコサペンタエン酸（EPA）などが日本人の動脈硬化性疾患予防に有効であるとした疫学研究結果が報告されている。